基因疗法展现遗传性耳聋治疗潜力，国内多个团队竞相开发候选药物

近期，美国FDA批准了首个基因编辑疗法，治疗遗传性血液疾病——镰状细胞病。这一突破性的里程碑事件激励了国内基因疗法药物的研发。

第一财经记者关注到，近期国内多个团队在开发遗传性耳聋的基因疗法方面取得进展，相关成果正在加速产业化进程。截至目前，已涌现出包括星奥拓维、鼎新基因在内的多家产业化初创公司。

超60%耳聋与遗传因素相关

基因疗法在遗传性耳聋治疗方面展现出极大潜力，我国每年新生约3万聋儿，其中超过60%与遗传因素相关。相关数据显示，目前发现的和耳聋相关的基因有上百种，而常规的药物治疗手段对遗传性耳聋无法起效。临床上用于遗传性耳聋的治疗方式主要包括植入人工耳蜗、佩戴助听器或者化学药物治疗，但这些方式难以从根本上解决问题。

国内团队正在寻找与遗传性耳聋相关的基因突变，并针对这些特定的基因进行编辑或者补偿修复，以彻底治愈遗传性耳聋。

近日，东南大学附属中大医院柴人杰教授团队联合上海科技大学钟桂生教授团队，在Molecular Therapy期刊发表研究论文，解析了一种被称为T PRN基因突变导致的耳聋机制，并为临床应用AAV介导的基因治疗预防和治疗TPRN突变引起的常染色体隐性遗传性耳聋79型（DFNB79）提供了一种潜在治疗方法。

在动物实验中，研究人员通过恢复TPRN敲除鼠毛细胞里的TPRN环状结构，最终恢复了耳聋模型小鼠的听力。

第一财经记者注意到，柴人杰目前担任首席科学家的基因药物初创企业星奥拓维于2022年由复健新药基金孵化成立，目前正在开发基因递送、基因编辑和内耳毛细胞再生药物。该公司管线内进展最快的基因药物瞄准了另一个致聋基因OTOF突变，该药物今年7月完成了首例病人的入组。

OTOF基因突变也称为耳畸蛋白缺陷，这会导致常染色体隐性遗传性耳聋9型（DFNB9）。该基因的致病机制较为明确，也是众多团队和企业首选的治疗靶点。有数据显示，在我国婴幼儿听神经病中，OTOF基因突变频率高达41.2%。

基因编辑技术出现新突破

就在上个月，上海交通大学医学院附属第九人民医院（下称“上海九院”）吴皓教授团队与辉大生物杨辉教授课题组也合作在Molecular Therapy发表研究论文，该研究首次采用单个AAV为载体携带自主开发的CRISPR/Cas13 RNA单碱基编辑工具（emxABE）在人源化OTOF Q829X点突变的遗传性聋小鼠模型中实现了mRNA中突变位点的高效精准修复，并且证实该编辑方法安全、有效，为OTOF点突变提供了一种优选的临床治疗策略，也是迄今唯一使用 RNA单碱基编辑策略来治疗遗传性听力损失的药物。

据介绍，目前上海九院已经批准研究者发起的“儿童OTOF Q829X突变先天性耳聋患者单次圆窗内耳给药的安全性及耐受性”的临床研究，正在招募受试者，将推动基于基因编辑的遗传性耳聋的精准基因治疗。

目前基因疗法主要有两个方向：一是靶向RNA的基因替代方案，二是靶向DNA的基因编辑方案。基因编辑的优势在于，理论上各种突变形式均有合适的编辑修复方式，“一个突变一套方案”，可以实现真正的精准治疗。

吴皓团队的最新研究在传统的基因疗法基础上的突破在于，基因编辑CRISPR-Cas13系统具有更高的基因敲低效率和特异性; 与Cas9介导的CRISPR DNA编辑技术相比，CRISPR-Cas13系统不会对基因组造成永久性改变，具有可逆性，相对来说更为安全，因此在疾病治疗上具有独特的优势。

值得关注的是，全球首个获得临床治疗疗效的耳聋基因治疗人体试验也由中国团队完成。今年10月，复旦大学附属眼耳鼻喉科医院（下称“上海五官科医院”）舒易来教授在第30届欧洲基因和细胞治疗学会（ESGCT）年会上，介绍了相关基因疗法的人体试验临床进展。舒易来团队去年12月完成的国际上首例先天性耳聋患者基因治疗患儿，接受治疗一年后听力已逐步恢复，并可进行日常对话。

舒易来对第一财经记者表示：“这项临床研究成果令人鼓舞，展现了基因治疗治愈遗传性耳聋的巨大潜力，开启了耳聋基因治疗的新时代，推动了先天性耳聋基因治疗进一步走向临床。”

世界卫生组织（WHO）发布的听力报告指出，目前全球目前超过4.6亿人患有听力损失，到2025年听障人士可能增加至7亿。

北京脑科学与类脑研究所研究员熊巍博士去年在哺乳动物模型上成功实现了先天性遗传性耳聋的基因治疗。他在谈到为何基因治疗在治疗耳聋方面具有潜力时将耳蜗比喻成一台拥有很多特有关键“零件”的“精密机器”。“由于这个复杂系统独立于其他系统，反而适合做局部基因治疗。”熊巍在与药明康德团队的访谈中提到。

为此，熊巍制定了一种被称为TIGER的治疗策略，并计划优化基因递送工具效率等。他认为，高效地修复基因是制约基因编辑方法转化到临床的最大挑战。