PD-1竞争红海化，药企们在寻找下一个免疫明星靶点

百济神州PD-1抑制剂替雷利珠单抗海外授权近日遭遇退回消息，再度让外界重新审视PD-1/L1行业的未来发展前景。截至目前，单单在国内，就有16款PD-1/PD-L1抑制剂产品获批上市，市场竞争早已红海化。

作为率先获批上市的癌症免疫疗法，PD-1/PD-L1检查点抑制剂引领了癌症治疗的变革。不同于手术、放化疗和靶向药，PD-1/PD-L1抑制剂本身并不直接杀伤肿瘤细胞，而是通过激活病人自身的免疫系统来攻击肿瘤。PD-1/PD-L1抑制剂的作用就是阻断肿瘤细胞对T细胞的抑制，使人体卫士T细胞能正常发挥在人体内的作用，持续识别出人体的肿瘤细胞并进行清除，但这一疗法并非无懈可击。

近日举办的第八届中国医药创新与投资大会上，中国科学院院士、上海市免疫创新研究院院长董晨对第一财经记者等在场人士表示，该疗法仍面临三大挑战：一是存在一些免疫副反应；二是对绝大多数实体瘤反应率偏低；三是T细胞会耗竭，后两者都提示还有其他的免疫检查点存在。

“使用PD-1抑制剂治疗的患者中，大概有三分之一的人会出现各种各样的自身免疫性疾病，大概有20%-30%实体瘤患者能从这类药物中获益，绝大多数患者还是对这类药物不敏感，一方面需要考虑联合用药，另外一方面，也提示免疫学还存在其他可能性，在肿瘤患者中，可能起主导作用的不仅有PD-1，还有其他免疫检查点存在。”董晨表示，在肿瘤环境中，T细胞会逐步丧失它的增殖功能，这被称为T细胞耗竭，PD-1药物的机理是，短暂恢复T细胞在肿瘤环境中的增殖以及杀伤肿瘤细胞的功能，但这还不能完全扭转T细胞耗竭，需要对T细胞耗竭的分子机制有进一步的认识，才能研发出比PD-1更有效的药物。

董晨也正在联合其他公司研发一款针对免疫检查点分子B7S1的阻断抗体，试图给那些对PD-1不响应或者使用PD-1疗效不佳的患者带来新的治疗手段。

针对新的免疫明星靶点，药企们仍然还在寻找中，目前也有在押注CCR8靶点的。

在业内看来，PD-1/PD-L1这类治疗疗效大打折扣背后，原因之一，跟肿瘤组织浸润的调节性T细胞能促进自身耐受的机制形成肿瘤内的免疫抑制环境有关。为解决这一问题，临床上多次尝试特异性靶向或清除肿瘤微环境中的调节性T细胞，但一直未取得成功。

在肿瘤微环境中的调节性T细胞中有高度富集和特异性的CCR8表达。因此，CCR8在肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移中起着重要的作用。通过靶向CCR8，去除调节性T细胞被认为是增强肿瘤微环境中免疫细胞杀伤力较为有希望的一种策略。

“肿瘤免疫疗法是通过调动人的免疫系统或者在人体中引入免疫系统来杀伤肿瘤，很多免疫细胞进不了肿瘤，或者进到肿瘤里面后也无法工作。如何通过改善肿瘤微环境来提升免疫细胞杀伤肿瘤的能力，是重要的探索方向。PD-1/PD-L1这类药物已经被广泛用于多种癌症的治疗。CCR8是一种趋化因子受体，也被发现在多种癌症中发挥作用，其中包括乳腺癌、结直肠癌、胃癌、卵巢癌、肺癌、黑色素瘤和淋巴瘤等。如果PD-1/PD-L1与CCR8组合来治疗癌症被验证成功的话，带来的市场空间将非常可观。”沃臻生物创始人廖军对第一财经记者表示。

不过，针对CCR8靶点的新药开发仍存在挑战。

廖军表示，CCR8属于G蛋白偶联受体（GPCR），后者是人体内最大的膜受体蛋白家族和膜蛋白药物靶点。现阶段，多数GPCR药物无法对受体信号通路进行精确调控，存在特异性低、毒副作用大的缺陷。

今年6月，沃臻生物发布了MegaR技术，试图解决靶向GPCR早期药物发现困难的问题。通过MegaR技术，可以获取以前无法得到的困难GPCR蛋白及其与拮抗剂或者反向激动剂复合物的高分辨率冷冻电镜结构。该公司已成功解析了A、B、C多个亚家族的GPCR与拮抗剂或者反向激动剂的复合物高分辨率结构，也包括CCR8结构在内。

“许多人对于中国药企存在刻板印象，认为中国公司只会做me-too（同质化研发）药物，较少开发me-best（同类最佳）或者firstinclass（同类首创）的新药。实际上，中国药企在CCR8药物开发上，并不落后。公司对CCR8与小分子化合物复合物结构、以及CCR8与单克隆抗体复合物等成功解析，可以有效帮助中国药物推动相关抗肿瘤药物的研发。”廖军说。

当下正在开发CCR8新药的药企既有百时美施贵宝、安进、盐野义等跨国药企，也有礼新医药、再鼎医药、诺诚健华等中国本土药企，但截至目前，全球在研的药物最快也只进展到二期临床试验。

换言之，距离CCR8药物真正获批上市，依旧还有很长一段路要走。