“看清”大脑中的关键蛋白，她的发现如何支持脑疾病研究

如果大脑中掌握学习与记忆的“分子开关”失灵了，会导致什么样的后果？抑郁症、认知障碍、中风、癫痫、阿尔茨海默病等多种疾病，都与之相关联，竺淑佳就是研究这个关键“分子开关”多年的科研工作者。

“我们实验室一直关注大脑中的一类兴奋性谷氨酸受体，叫NMDA受体，它在脑内广泛分布，是大脑中负责学习和记忆的关键分子开关。”中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心（下称“脑智卓越中心”）高级研究员、博士生导师、研究组组长竺淑佳近日接受第一财经专访时说。

鉴于NMDA受体在中枢神经系统的重要性，它一直是神经科学关注的热点。从研究生开始就从事相关研究的竺淑佳如今已经和NMDA受体打了近十八年的交道，她表示，未来将继续围绕NMDA受体及脑疾病开展研究。“未来神经科学甚至生物学的研究范式，将会是高度交叉融合多学科整合的研究范式，因此也需要交叉学科的人才来推动神经科学的发展。”

“看清”NMDA受体有何意义

NMDA受体在大脑信号传递和突触可塑性中发挥着不可或缺的作用，任何导致NMDA受体功能异常的因素都可能促进相关疾病的发生。除了阿尔茨海默症、抑郁症、帕金森病、癫痫、自身免疫性脑炎等疾病，若新生儿的基因存在NMDA受体突变，也可能在发育过程中存在智力障碍，语言迟缓等相关问题，但是针对这些罕见病的基础研究进展仍很缓慢。

2016年竺淑佳全职回国后，开始担任脑智卓越中心突触蛋白结构与功能研究组组长。竺淑佳告诉记者，目前他们研究团队主要有三个重要研究方向，第一个是研究大脑突触上的NMDA受体，第二个是和临床紧密合作开展神经自身免疫性脑炎以及NMDA受体突变罕见病研究，第三个是基于脑疾病机制和结构生物学发现，与AI团队合作加速开发出一些具有自主知识产权的新型先导分子。

“作为一个做基础科研的团队，我们最大的兴趣还是回到大脑中去研究原位NMDA受体的结构和功能。我们研究了那么多年NMDA受体，以前的研究范式都是用体外重组表达系统。但这不代表我们脑子里面的这个受体就是长这个样子的。”她对记者解释，因此他们实验室花了四五年的时间开发新技术将大脑里的受体“拉”出来，再去观察具体的组装模式，去看它跟突触膜上其它蛋白的互作形式。“这又帮我们打开了一扇新的天窗，我觉得这个可能差不多够我做一辈子了。”她笑称。

之所以该方向如此重要，是因为这些结构无法被谷歌AI模型阿尔法折叠（AlphaFold）所预测。她告诉记者，AlphaFold是基于以前的结构信息做预测。一旦他们自己建立了这套新的范式，就可以去看不同发育阶段不同脑区的动物，以及各种脑疾病的动物模型，它们脑子里NMDA受体是怎么在微观层面发生变化的。

虽然从事基础研究，竺淑佳也经常思考她的工作如何能帮助到更多的人。

“我们以前的研究范式很多都是基于实验动物，没有结合临床病人实际情况。我常跟临床神经或精神科医生聊天，找找临床难题和困惑，并展开临床脑疾病机制探索的合作。”她说。

作为关键的分子开关，NMDA受体突变的话小朋友就会患上罕见病，导致大脑发育迟缓、学习与记忆障碍，这也是他们团队目前在研究的另一个重要方向。

“几年前有一位外地的医生联系到我，希望考取我的研究生，因为这位医生的孩子携带了NMDA受体突变。他的微信群里还有几十个像他一样的罕见病患者家长。基础科学虽然经常需要自由探索，但这个时候你能感受到社会其实对我们有更多的期待和需求。”竺淑佳说。

除了上述两个方向，她还希望能基于脑疾病机理探索和结构生物学发现，去开发一些具有自主知识产权的新型先导分子。

近年来，针对NMDA受体的药物，如美金刚、S-氯胺酮，右美沙芬都是领域内的明星药，但人们对NMDA受体仍然是“知其然不知其所以然”的阶段。

2021年7月，竺淑佳和团队在《自然》上发表研究论文《氯胺酮作用于人源NMDA受体的结构基础》，研究团队通过冷冻电镜给NMDA受体膜蛋白拍了很多“照片”，直到看清它的结构细节和运作机制，解析了NMDA受体结合快速抗抑郁药氯胺酮的三维结构，及其抑制NMDA受体活性的作用机制——这些发现将推动新一代基于氯胺酮的快速抗抑郁新药研发。

她透露，目前这一成果已经通过和人工智能分子设计的团队合作，高通量快速筛选先导分子，获取具有我国自主研发产权、起效快副作用小的新一代快速抗抑郁化合物，“已通过小鼠行为学初筛，获得了一批候选分子”。

教育要重视多样性

“我差不多是同一时期做的母亲和老师（带学生）。当母亲和当老师有很多共性。”

作为一个研究大脑发育的科学家，竺淑佳对教育的看法也随着“解锁”了不同身份而变得愈加多元。

“我们大脑发育有一个关键期，大概就在2~6岁学龄前。所以‘三岁看到老’这句古话是有神经科学机理的。”她说，孩子关键期性格的塑造、习惯的养成至关重要，陪伴得越好，孩子人格越完善。

谈到现在社会上的“鸡娃”现象，竺淑佳也有不同看法：“有的父母愿意花时间和金钱把孩子送到培训班里，他们坐在培训班外面等，如果说这些家长把时间用来自己陪伴和教育，不仅能增加亲子关系，还可以把自己对世界的认知和理解直接传授给自己的孩子。”

不管是家庭教育还是带科研团队，竺淑佳一直在强调要注重个体的差异。“时代的变化对研究范式产生新的挑战，我们一定要把被动的、只是知识点输入的学习方式，转变为一种主动提问的学习方式，因为人类的好奇心是不会被AI所取代的。”

在她看来，如今教育面临的挑战，是评价体系比较单一，但每个孩子和学生都有不同的个性，作为老师和家长要思考怎么把他们的闪光点放大。“不要给他们设立各种条条框框，教育最核心的点是保护每一个学生和孩子的个性，放大他们的优点，而不是去追寻教育的趋同化。”

加强对青年人长期稳定支持

作为一个青年科技人才，竺淑佳30岁出头回国担任研究组组长，这也和我国目前的科研人员年龄分布情况相符。

《第四次全国科技工作者状况调查报告》显示，2018年我国科技工作者平均年龄为35.9岁，呈现年轻化和高学历化趋势，青年科技人才在很多领域已成为攻坚克难的排头兵。

如何让资历尚浅的青年科研人员获得长期稳定支持，也是近年来科技体制改革的重点。

去年，中共中央办公厅、国务院办公厅发布的《关于进一步加强青年科技人才培养和使用的若干措施》，从支持青年科技人才在国家重大科技任务中“挑大梁”“当主角”，加大基本科研业务费对职业早期青年科技人才稳定支持力度，更好发挥青年科技人才决策咨询作用，减轻青年科技人才非科研负担等方面，提出了具有可操作性的政策举措。比如，基本科研业务费重点用于支持35岁以下青年科技人才开展自主研究，有条件的单位支持比例逐步提到不低于年度预算的50%。

日前公布的《中共中央关于进一步全面深化改革 推进中国式现代化的决定》，也提出“完善青年创新人才发现、选拔、培养机制，更好保障青年科技人员待遇”。

这些政策举措，放到竺淑佳近二十年的科研工作中，则有更具象的感受。

她说：“我十年没有回法国，去年应邀回了一趟，发现同时期跟我一起在那读博士的法国人，去年才在巴黎的研究所找到助理研究员岗位，而我已经在这里当了七八年的研究员，已有稳定的团队和国际化的合作。你会发现在过去的十几年，国家对于我们这些做基础研究的人群给予了相当充足的支持。”

竺淑佳说，在神经科学研究所她基本不用操心科研以外的事情，可以花90%以上的时间待在实验室，和学生一起做实验、讨论课题、一起解决问题，虽然他们面对的国际考核评审的压力依然不小，但平常他们很少受到干扰。

“所以对于青年科研人员，外部需要去创造一个环境，给予自由的时间和充足的经费让他们去做自由探索的东西，而不是在早期就用文章、论文、专利这些东西去评估他们。让年轻科研骨干能安心坚守做好基础科研。”竺淑佳说。