mRNA等多重技术加持，个性化肿瘤疫苗百亿美元市场能否开启

测序技术的突破，以及mRNA技术带来的全新可能性，推动全球个性化肿瘤疫苗研发进程持续加快，并受到越来越多药企的关注。

据Nature Reviews的相关综述，2035年全球mRNA预防性肿瘤疫苗市场规模预计将达120亿-150亿美元，mRNA个性化肿瘤疫苗市场规模约为70亿-100亿美元，对应整个mRNA疫苗在肿瘤治疗和预防领域总市场空间约230亿-300亿美元。

不过个性化肿瘤疫苗的发展依然有诸多瓶颈亟待突破。思路迪医药（01244.HK）董事会秘书夏芳对第一财经表示，个性化肿瘤疫苗留给制药企业的开发时间更为紧迫，有效性及持续性尚未得到充分验证，高昂的价格短期也会限制受益群体的数量，“长期来看，泛瘤种化才是治疗性肿瘤疫苗发展的最终目标。”

技术加持，个性化肿瘤疫苗研发获突破

自上世纪九十年代，首个人类肿瘤抗原——黑色素瘤相关抗原（MAGE1）被发现以来，肿瘤疫苗的研制以及临床实验相继展开。

肿瘤疫苗的作用机制是通过激活人体免疫系统来对抗癌细胞，目前在研的主要类型分为预防性疫苗及治疗性疫苗。

预防性疫苗针对所有人群，用于预防患者发生某种特定类型的癌症，目前已上市的产品共两类，分别是人乳头瘤病毒（HPV）和乙型肝炎病毒（HBV）疫苗，其中，默沙东的九价HPV疫苗是该领域商业化最为成功的案例。

治疗性疫苗主要针对肿瘤患者，用于增强患者自身免疫系统反应，促使免疫细胞高特异性地攻击肿瘤细胞。随着全球肿瘤治疗市场，尤其是实体瘤治疗需求快速增长，治疗性疫苗被寄望成为实体瘤免疫治疗的重要突破口。

过去数十年中，进入临床阶段的治疗性肿瘤疫苗项目有近千个，但由于疗效相对有限，并伴随强烈不良反应，多数项目半路夭折。目前唯一一款成功上市的疫苗——Provenge，也因高昂的成本和有效性问题，导致商业化失败并最终被第三方收购。

治疗性肿瘤疫苗的有效性欠佳问题，很大程度归咎于其所使用的非特异性肿瘤相关抗原（TAA）。此类抗原普遍存在于各类肿瘤和正常细胞上，仅在增殖中有量的差异，其较弱的免疫原性或特异性造成肿瘤免疫耐受。

为改善这一问题，根据患者肿瘤的具体情况筛选肿瘤新生（特有）抗原，进行肿瘤疫苗的个性化定制，即精确寻找患者的肿瘤突变点位，并据此选择最优的免疫反应突变位点，制作个性化的肿瘤疫苗成为重要的研究方向。

在高通量的下一代测序（NGS）技术、基因组大数据以及计算机算法加速等的共同加持下，快速有效地对患者进行抗原筛选成为可能，基于新抗原的个性化肿瘤疫苗发展陆续获得重大突破。

2017年，《Nature》杂志发表了分别来自于美国和德国团队关于肿瘤新抗原疫苗用于治疗黑色素瘤的临床I期阳性结果，意味着新抗原研制的肿瘤疫苗可有效激活免疫系统，对于该适应症疗效显著。

2021年，《Nature Medicine》发布了NeuVax疫苗的一系列临床研究结果，证实该疫苗所引发的免疫反应可以在长达四年的时间内持续控制肿瘤生长，并第一次证明疫苗能产生针对肿瘤的免疫细胞，从血液进入胶质母细胞瘤中。

在此背景下，个性化肿瘤疫苗单独使用或与其他药物联用逐渐被认为是肿瘤免疫疗法中颇具发展潜力的治疗方法之一，并重新获得各大药企关注。

mRNA路线升温，海内外药企积极布局

按照抗原的类型及递送方式，肿瘤疫苗可分为核酸疫苗、细胞疫苗、病毒载体疫苗以及分子疫苗。其中，核酸疫苗分支之一的mRNA疫苗以及细胞疫苗中的树突状细胞（DC）疫苗近年来研究进展迅速，成为肿瘤疫苗研发的两大热点。

目前全球范围内，BioNTech、Moderna、CureVac等海外药企，以及斯微生物、新合生物等国内企业均在积极布局mRNA肿瘤疫苗领域。

2023年2月，Moderna肿瘤新抗原mRNA疫苗mRNA-4157/V940被FDA授予突破性疗法认证，用于高危黑色素瘤患者接受完全切除术后的辅助治疗。该款疫苗选择与PD-1抑制剂帕博利珠单抗联用，以进一步提升患者免疫系统能力，抑制肿瘤生长。

2023年3月，立康生命自主研发的个性化肿瘤新抗原疫苗——“LK101注射液”的新药临床试验申请（IND）获得国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）批准，用于治疗晚期实体瘤，成为国内首款获批进入临床阶段的个性化肿瘤新抗原疫苗。

多肽疫苗领域，思路迪医药此前引进了SELLAS生命科学集团旗下WTI靶向的治疗性肿瘤疫苗GPS及七价GPS 在大中华区开发、制造及商业化的独家许可（3D-189）。目前该款疫苗正在急性白血病、多发性骨髓瘤、卵巢癌等多个肿瘤适应症开展临床试验。

虽然各技术路线的肿瘤新抗原疫苗研发不断升温，但目前来看，个性化肿瘤疫苗依然面临一系列问题。

其一，疫苗所使用的个性化新抗原尽管特异性较高，但仅限于单一病人样本，需要针对性进行取样测序以及疫苗开发。为保障患者可及时使用，疫苗的开发时间严重受限，而在这种情况下所开发的个性化疫苗，其有效性和持续性尚未在临床上得到充分验证。

疫苗的有效性和持续性是商业化成功的根本，这一点从Provenge的商业化失败中就可以窥得一斑。多位市场人士表示，目前个性化肿瘤疫苗多数仍处于早期临床阶段，投资界对该领域的前景预期仍相对谨慎。而经历了数十年的等待之后，市场对于治疗性肿瘤疫苗的最终成功上市，寄予了更高的期许。

2023年4月，Moderna发布了关于mRNA-4157/V940联合帕博利单抗治疗黑色素瘤的阶段性临床试验结果——与单独使用帕博利单抗相比，二者联合用于辅助治疗将患者复发或死亡风险降低44%。Moderna和默沙东表示，新数据强调了其治疗性癌症疫苗的II期胜利，并将加快推进III期临床试验。但从市场反应来看，仍被视为低于预期。数据公布次日，Moderna股价下跌超8%，此后连续9个交易日累计跌幅超17%。

其二，由于是个性化定制，且时间相对紧张，个性化肿瘤疫苗在上市初期，甚至此后较长时间内势必面临治疗费用高昂的问题。

对此夏芳表示，随着企业产量的提升，以及行业竞争的日趋激烈，肿瘤疫苗价格下降到合理区间将是必然趋势。而药物的价格最终取决于市场需求的规模，因此从长期来看，泛瘤种治疗性肿瘤疫苗，将是行业研发的终极目标。